La ocupación indígena de Vetagrande va del siglo XIV-XVIII que habitaban anteriormente el Valle de Malpaso.
Gracias a las minas de Vetagrande comienza el poblamiento de Zacatecas.
Se descubre la mina San Bernabé y Albarrada San Benito de Vetagrande en el año 1548.
En el año 1549, conforme iba aumentando la población de Zacatecas debido a las exigencias y preeminencias que están necesitaba para esa fecha se pobló Pánuco y Vetagrande.
Es probable que hasta entonces se haya logrado tener una población suficiente que le diera a la región una población grande en Vetagrande.
En el siglo XIX se llegará a rebasar la cantidad habitantes en Vetagrande con respecto a la que tenía la ciudad de Zacatecas.
Vetagrande influyo tan poderosamente ya que gracias a las minas de este lugar influyo de manera importante en el desarrollo de Zacatecas.
Para el año 1825 se le da la categoría de Municipalidad a Vetagrande.
En el año de 1918 Es elevada a la categoría de Municipio libre. Entorno al día 21 del mes de marzo, se lleva a cabo las festividades culturales festejando el aniversario de la fundación de la comunidad.
Vetagrande ha sido escenario para la filmación de películas que se han exhibido a nivel internacional como la película Gringo Viejo y la Mitad del Mundo entre otras.