Tabasco significa tierra húmeda, el cual es un sustantivo derivado de otro que procede de la lengua náhuatl y que es Metahuasco que deformado a su vez en su pronunciación a raíz de la conquista se lee como Mecatabasco. Por ello Tabasco debió de fundarse ya de manera oficial y con la mano del español entre el año 1543 a 1550, pero no es sino hasta el año 1583 cuando se le comienza a dar personalidad jurídica llamándole Santa María de Mecatabasco.
En el año 1520 esta región donde se encuentra Tabasco, estuvo habitada por grupos nómadas, perteneció a la Gran Caxcana, siendo poblada esta región por un grupo chichimeca llamada los caxcanes, existen vestigios de grupos sedentarios indígenas.
Después de consumada la conquista de Tenochtitlán, Hernán Cortés envió a varios de sus lugartenientes a explorar el territorio donde se encuentra este municipio, fue Nuño Beltrán de Guzmán quien emprendió la exploración y conquista en 1529.
Y es hasta el año de 1542 cuando llegan los sacerdotes Miguel de Bolonia y Antonio de Segovia e invitan a los indígenas a través de interpretes a descender de las sierras a las partes planas y comienzan a fincar sus viviendas y hacia 1583 se le comienza a dar personalidad jurídica al municipio llamándole Santa María de Mecatabasco, jurisdicción de Juchipila, reino de la Nueva Galicia.
En 1794 por un informe solicitado por el Sr. Gobernador se observa que en los libros de registro de las cofradías que existían en la Parroquia de Tabasco había una clara división de clases sociales durante la época de la colonia.
Para el año de 1673, Tabasco era ya un pueblo de relativa importancia y contaba con una Iglesia dotada de todo lo necesario, para beneficio de su feligresía.
En el año de 1835 la Legislatura del Estado por Decreto le dio el título de Villa del Refugio a lo que antes fue Metahuasco en idioma náhuatl y Mecatabasco ya castellanizado, la cabecera municipal contaba con 1800 habitantes, contando con cinco haciendas.
En 1893 por iniciativa de Don José María Sandoval se comenzó a construir la presidencia municipal y se inauguró el 16 de septiembre de 1896.
En el año de 1938 por Decreto Número 86 emitido por el H. Congreso del Estado, se cambia el nombre de Villa García de la Cadena por el de Tabasco.